Фармакокинетика гонадорелина

После внутримышечного введения крупному рогатому скоту синтетический ГнРГ (0,5 мг/корова) быстро всасывается при Cmax (446 ± 160 нг/л) в плазме крови достигается между 15 и 30 мин при биодоступности гонадорелина после внутримышечного введения. Концентрация ГнРГ в плазме крови снижается до значений до лечения (< 20 пг/мл) через 2 часа после внутривенного введения и через 4-8 часов после внутримышечного введения 2,5 мг ГнРГ у телок (Peterson и Nett, 1976). Видимый объем распределения у коров после внутривенного введения 0,5 мг ГНРГ составляет 219 ± 88 л, что обеспечивает хорошее распределение в тканях и органах (Вонк-Ноордеграаф и Хоеймакерс, 1988). Клиренс ГнРГ составляет около 13,5 ± 5,3 л/мин. Из-за его быстрой и интенсивной деградации после введения, выведение ГнРГ происходит очень быстро. У крупного рогатого скота период полувыведения составляет 11,2 мин после приема препарата. При внутривенном введении период полувыведения после внутримышечного введения составляет 21,1 мин (Vonk Noordegraaf и Hoeijmakers, 1988). После внутримышечного введения 50, 100 и 200 мкг гонадорелин ацетата Monneyer и соавт. (2004) сообщили, что конечный период полувыведения составляет 0,46 часа (≈ 28 мин), а клиренс - 43,18 ± 35,99 мл/кг/мин. В этом исследовании ГнРГ был обнаружен через 1-2,5 часа после инъекции в дозах 50 и 100 мкг и через 4-5 часов после инъекции в дозе 200 мкг.

Метаболизм гонадорелина

После парентерального введения гонадорелин быстро и интенсивно расщепляется на неактивные пептидные фрагменты и аминокислоты мембраноассоциированными протеазами; первичная стадия включает расщепление пептидных связей, приводящее к образованию биологически неактивных олигопептидов (Краузе и др., 1982). Метаболизм гонадорелина также происходит в плазме и в нескольких органах/тканях, таких как почки, печень (Berger et al., 1988; Berger et al., 1991) и гипофиз (Molineaux et al., 1988). У крыс (Реддинг и Шалли, 1973) и у людей (Реддинг и др., 1973), после инъекции 3 H-ГнРГ, радиоактивный элемент, в основном выводится с мочой. Не было обнаружено, что интактный ГнРГ выделяется из организма человека. Была исследована биологическая активность различных фрагментов гонадорелина (Schally et al., 1972). Было показано, что делеция N- или С-концевых аминокислот GnRH приводит к резкой потере активности, а дезаминированный GnRH с С-концевым Gly-OH обладает активностью GnRH всего на 0,1% (Fujino et al., 1972). То N-концевой трипептидный и тетрапептидный фрагменты гонадорелина, а также С-концевой октапептид являются неактивными (Schally et al., 1972). Кроме того, биологическая активность С-концевого GnRH-(2-10)- нонапептида составляет менее 10-5 -в несколько раз превышает активность ГнРГ (Schally et al., 1972). Пониженная биологическая активность пептидных фрагментов гонадорелина обусловлена снижением внутренней (высвобождающей гонадотропин) активности гонадорелина. Пептидные фрагменты из-за снижения сродства к связыванию и/или активации рецептора ГнРГ (Flanagan et al., 1997). Из-за очень быстрого и интенсивного метаболизма ГнРГ, вероятно, образуется очень мало или вообще не образуется интактного ГнРГ. выделяется молочным скотом после введения Фертагила. Пептидные фрагменты, образующиеся в результате метаболизма ГнРГ, не проявляют биологической активности или значительно снижают ее, и маловероятно, что они будут представлять опасность для окружающей среды.